Im Alter von 20 Jahren wurde er am 11. Juli 1957 nach dem Tod seines Großvaters Sultan Mohamed Schah (Aga Khan III.) überraschend zum Aga Khan ernannt. Sein Großvater hatte in seinem Testament verfügt, dass nicht der Sohn, sondern der Enkel seine Nachfolge antreten sollte, und so wurde er zum Oberhaupt eines Zweigs der Ismailiten, der Nizariten, ernannt; einer religiösen Richtung innerhalb des Islams, dessen europäischer Name Assassinen ist. In den Augen seiner Anhänger gilt er als direkter Nachkomme Fatimas, der jüngsten Tochter des Propheten Mohammed, und dessen Nachfolger und daher als der neunundvierzigste Imam der Nizariten und ihr geistliches Oberhaupt.
Karim Aga Khan IV. gründete Mitte der 1960er Jahre Porto Cervo an der Nordostküste Sardiniens als Urlaubsziel für exklusive Feriengäste.
Karim Aga Khan ist Großaktionär mehrerer internationaler Konzerne, darunter die Fiat-Gruppe sowie die Lufthansa. Er besitzt zudem Bankhäuser, Zeitungsverlage, Edelsteinbergwerke, Fluggesellschaften, Pferdezuchten und Hotelketten – mit seinem Unternehmen verdient der Aga Khan im Jahr eine Milliarde Euro. Darüber hinaus erhält der Aga Khan jährlich Spenden seiner Anhänger in Höhe von Hunderten Millionen Euro.
